环状氮杂多肽的合成与应用
李红琼
重庆大学
摘要：多肽是一类具有独特生物活性的天然分子,是药物发现的重要来源。多肽类药物具有独特的优势:活性广泛、靶点选择性高、特异性强、系统毒性较弱,在体内不易蓄积。但是由于多肽分子在药代动力学方面的内在缺点,如生物稳定性差、半衰期短、膜渗透性差、生物利用度低导致其在药物发现中的应用受到限制。如何通过化学手段来提高多肽的稳定性,改善其亲和力并提高生物利用度是多肽药物发展中的重要挑战。环肽在多肽药物发现中具有重要地位,通过形成具有环状结构的多肽分子,可以提高多肽分子的生物稳定性及靶点选择性,同时具有生物利用度提高的优点。氮杂多肽是含有氮杂氨基酸的一类多肽类似物,在氮杂多肽中含有一个或多个氮杂氨基酸,通过对氨基酸的α-碳用氮原子取代,使氮杂氨基酸具有了一个氨基脲的结构单元,能够增强其稳定性。由于氮杂多肽对蛋白酶降解的生物稳定性提高,因此,氮杂多肽是一类在药物发现中具有广泛应用前景的多肽类似物。基于环状多肽和氮杂多肽两类多肽类似物的优点,本研究拟探索氮杂环肽的合成与应用,以期开发新型的氮杂环肽合成方法,同时发现具有良好生物活性的氮杂环状分子,开发具有应用前景的药物分子。本论文第一部分是探索氮杂四元环肽的合成方法,拟利用氮杂氨基酸可能在肽内诱导β-转角构象这一性质,促进具有刚性结构的小环类肽的合成。通过选择具有酪氨酸酶抑制活性的天然环状四肽Cyclo-[Pro-Tyr-Pro-Val]作为模板,引入氮杂氨基酸。探索具有构象限制的刚性四元氮杂环肽的合成方法,以期建立一种具有刚性构象的小环类氮杂环肽的合成方法,克服小环类多肽环化的难题。另一方面,通过将该方法应用于一系列氮杂四元环肽的合成,以期发现具有成药性的氮杂四元环肽。本论文第二部分以对p53-MDM2/MDMX相互作用具有双重抑制效果的活性多肽PDI为模版,结合氮杂多肽及订书针肽的结构优点,设计与合成PDI肽的氮杂订书针肽类似物,探索氮杂订书针肽在多肽药物发现中的应用。通过系统性的研究氮杂多肽类似物的合成与活性,以期发现氮杂订书针肽这一结构新颖的多肽类似物的结构活性关系。为氮杂多肽药物的发现提供新颖的途径。本研究结合氮杂多肽与环状多肽两种多肽的修饰策略,为多肽药物的研究与开发提供了一种新的思路,希望可以推动氮杂多肽在药物发现中的研究和应用。
关键词： 多肽化学;多肽合成;氮杂多肽;多肽类似物;固相合成
专辑： 医药卫生科技
专题： 药学
DOI： 10.27670/d.cnki.gcqdu.2019.002421
分类号： R914
导师： 夏学锋;
学科专业： 药学
硕士电子期刊出版信息： 年期：2021年第01期网络出版时间：2020-12-16——2021-01-15
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